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大部分（75%-80%）经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者经一线标准化疗方案治疗后能获得较好的肿瘤缓解，但仍有15%-20%的cHL存在疾病复发/难治（R/R）现象。随着靶向、免疫治疗的兴起以及对cHL疾病的深入了解，CD30的新型抗体偶联药物，程序性死亡受体1（PD-1）单抗等在cHL治疗中占据了越来越重要的地位，改变了cHL治疗的格局。2022美国临床肿瘤学会（ASCO）及欧洲血液学年会（EHA）相继开展，会议期间公布了多项涉及cHL治疗的研究结果，研究数据亮眼。本文对2022 ASCO及EHA大会中cHL治疗进展进行梳理，供读者交流。
【专家简介】
黄慧强 教授
教授、主任医师、博士生导师
中山大学附属肿瘤医院大内科副主任
中山大学肿瘤医院淋巴瘤中心首席专家
中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主任委员
CSCO中国淋巴瘤联盟副主席
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会荣誉主委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委
01
初治Ⅲ/Ⅳ期cHL患者研究结果更新
一线维布妥昔单抗联合化疗可提高Ⅲ/Ⅳ期cHL总生存：ECHELON-1研究数据更新
（2022 ASCO摘要号 7503）
背景：对于cHL患者，鲜有新的一线治疗方案能够超越既有方案，为患者带来总生存（OS）获益。ECHELON-1研究5年随访结果显示与ABVD治疗组相比，一线应用A+AVD带来显著无进展生存（PFS）获益，在随访6年后，此次公布OS结果（截止日期，2021年6月1日）。
方法：患者1:1随机分组，接受最多6个周期A+AVD（n=664）或ABVD（n=670）治疗。OS是关键次要研究终点。
结果：中位随访73个月，A+AVD组和ABVD组分别发生39例和64例OS事件。A+AVD组OS（由IRF评估）较ABVD组显著改善（HR=0.59；95%CI:0.396-0.879）。两组的6年OS率分别为93.9%和89.4%；两组的6年PFS率分别为82.3%和74.5%。A+AVD方案耐受性良好，与先前研究一致，A+AVD治疗组与ABVD治疗组相比较少患者报告第二种恶性肿瘤（23 vs 32），没有观察到新的安全信号。
结论：A+AVD方案相较ABVD方案降低了41%死亡风险，安全性可管理，这些结果证实A+AVD是未经治疗的Ⅲ/Ⅳ期cHL患者的优选方案。
02
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新药联合方案在成人R/R cHL患者中疗效及安全性的探索
Favezelimab（抗LAG-3）与帕博利珠单抗联合治疗未经抗PD-1治疗的复发或难治性（R/R）经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者：开放标签Ⅰ/Ⅱ期研究
（2022 ASCO 摘要号 7516）
背景：PD-1单抗已成为R/R cHL患者的标准治疗方案，但临床实践中仍需要新的治疗策略加强并延长治疗应答时间。多队列Ⅰ/Ⅱ期MK-4280-003研究在R/R血液恶性肿瘤患者中评价了人源化IgG4 LAG-3抑制剂favezelimab+帕博利珠单抗的安全性和疗效。队列1重点关注未经抗PD-1治疗的R/R cHL患者。
方法：本研究包括剂量递增和剂量扩展两阶段。主要终点是安全性，次要终点是ORR，DOR、PFS和OS是探索性终点。
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结果：队列1共入组30例患者，中位年龄为40岁，53%的患者ECOG PS为0，80%的患者既往接受过≤3线治疗。中位随访13.5个月，队列1的ORR为73%（95%CI，54~88；CR，23%；PR，50%）；未达到中位DOR；51%的患者缓解≥12个月。中位PFS为19个月（95%CI，8个月~NR），12个月PFS率为57%；中位OS未达到（95%CI，NR~NR），12个月OS率为94%。
截至2021年11月1日，30例患者中9例已停药（3例AE；6例PD）。26例（87%）发生TRAE；最常见（≥10%）的是甲状腺功能减退、疲乏、输注相关反应和头痛等；10%的患者因TRAE停药。未发生治疗相关死亡。
结论：研究显示favezelimab 800 mg+帕博利珠单抗200 mg Q3W在未接受过PD-1单抗治疗的R/R cHL患者中显示出有效的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。
Favezelimab（anti-LAG-3）联合帕博利珠单抗治疗抗PD-1治疗失败的复发或难治性（R/R）经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者：一项开放标签的Ⅰ/Ⅱ期研究
（2022 ASCO 摘要号 7545）
背景：PD-1单抗是R/R cHL的标准治疗方案，但抗PD-1单抗治疗失败后的最佳治疗策略尚未明确。MK-4280研究中队列2重点关注抗PD-1治疗无效的R/R cHL患者。
方法：队列2患者接受RP2D确认的帕博利珠单抗+favezelimab剂量治疗最多35个周期。主要终点是安全性，次要终点是ORR，DOR、PFS和OS是探索性终点。
结果：队列2共入组34例患者，中位年龄为37岁，62%的患者ECOG PS为0，94%的患者既往接受过≥4线治疗。中位随访18.4个月，接受favezelimab 800 mg的33例患者ORR为30%（95%CI，16~49；CR，9%；PR，21%）；70%达到缓解的患者在进入研究时接受了抗PD-1方案作为最近的治疗方案。对于队列2中的所有患者，中位PFS为9.4个月（95%CI，5.1~14.7）；12个月PFS率为39%。中位OS为25.7个月（95%CI，21.2~NR）；12个月OS率为91%。
截至随访日期，22例患者终止治疗（7例AE，13例PD/临床进展，2例退出/医生决定）。82%的患者发生TRAE，最常见（>10%）的是甲状腺功能减退、恶心和疲乏、关节痛和腹泻；18%的患者因为TRAE中止治疗。未发生治疗相关死亡。
结论：Favezelimab 800 mg+帕博利珠单抗200 mg Q3W用于既往接受过抗PD-1治疗的R/R cHL患者表现出了有效的抗肿瘤活性及可耐受的安全性，提示联合用药可引起R/R cHL人群对免疫治疗的再应答。
CAANLUMAB TESIRINE：一项针对R/R cHL患者的开放标签、多中心、Ⅱ期研究的疗效和安全性更新
（2022 EHA 摘要号 S201）
背景：Camidanlumab Tesirine（Cami）是一种抗体偶联药物——靶向CD25单克隆抗体偶联吡咯并苯二氮卓二聚体（PBD），在包括R/R cHL在内的淋巴瘤的Ⅰ期试验中显示出抗肿瘤活性和可控的药物不良反应。本次更新Ⅱ期研究进展。
方法：入组患者既往接受≥3线治疗，包括维布妥昔单抗（BV）和PD-1单抗。3周为一个治疗周期，前2个周期每周期第1天接受Cami 45 µg/kg，随后每周期接受Cami 30 μg/kg达1年。此次报告中期数据，主要终点是ORR，次要终点包括DOR、PFS以及发生AE的频率和严重程度。
结果：截至2021年11月1日，入组117例患者，中位年龄37岁（19-87岁），95%的患者ECOG评分为0-1。中位接受过6线（3-19）治疗，患者平均接受5个周期的Cami治疗。中位随访10.7个月，患者ORR为70.1%（82/117；95%CI：60.9-78.2），33.3%的患者达CR。中位DOR为13.7个月（7.4-14.7），其中CR患者为14.5个月（7.4-NR），PR患者为7.9个月（3.8-NR）。中位PFS为9.1个月（5.1-15.0）。
在117例患者中，66例（56.4%）患者发生导致Cami剂量延迟/减少的TEAE，32例（27.4%）患者因TEAE停药；10例患者发生≥3级IRAE；8例（6.8%）患者出现吉兰-巴雷综合征（GBS）/多发性神经病变，数据截止时，4例已康复，4例未康复。
结论：中位随访10.7个月，BV和PD-1单抗治疗失败后，Cami治疗R/R cHL的ORR为70.1%，CR为33.3%，DOR达13.7个月，中位PFS为9.1个月，安全性与既往研究结果一致，包括类似的GBS/多发性神经病变发病率。
放射治疗和纳武利尤单抗在复发或难治性霍奇金淋巴瘤中的应用：国际德国霍奇金研究组（GHSG）Ⅱ期AERN试验的预计中期分析
（2022 EHA 摘要号 S203）
背景：目前PD-1单抗治疗失败后的R/R HL患者尚无标准治疗方案。PD-1单抗和局部放疗（RT）可能产生协同作用，诱导全身性抗淋巴瘤效应，从而在RT照射野之外产生远距离的全身性反应。
方法：入组后患者接受纳武利尤单抗240 mg Q2W治疗，并在第一次输注后的第6天开始20Gy RT（2Gy/次），最长1.5年。主要终点是6次输注后第一次中期评估的野外反应率（ARR），次要终点包括ORR、PFS、OS和安全性。
结果：共9例患者可进行I期评估，中位年龄为34岁（25-82岁），既往中位治疗线数为4。所有患者接受过PD-1单抗治疗（100%），大多数患者接受过BV治疗（89%）和大剂量化疗加自体干细胞移植（ASCT，56%）。试验耐受性良好，最常见1/2级毒性反应发生在皮肤，1例3级胃肠道反应，无4/5级毒性反应。
患者接受中位19（7-36）次纳武利尤单抗输注，中位治疗持续时间为9个月（3-18）。在第一次评估时，5例患者获得了远隔反应（ARR 56%，95%CI 16.9-74.9%），56%的患者达到PR（ORR 56%），大多数患者疾病负担减轻，SPD平均下降-36.3%（0 ~ -81.2%）。5例停止治疗的患者中4例在最后一次评估时发生PD。中位观察时间为15.5个月，1年PFS率为42.3%。数据截止时所有患者存活。
结论：单病灶处应用纳武利尤单抗联合20Gy RT治疗的耐受性良好，大多数患者（56%）出现了远距离的全身性反应，56%的ORR和42.3%的1年PFS率进一步凸显了这种创新治疗策略的潜力。
03
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儿童/青少年cHL治疗进展
帕博利珠单抗用于一线化疗不敏感的新诊断的儿童和青少年cHL：Ⅱ期，开放标签，KEYNOTE-667研究
（2022 EHA 摘要号 S204）
背景：对初始化疗（chemo）治疗反应迟缓（SER）的cHL患者复发风险较高，若采取增加化疗剂量和RT的方式强化治疗，迟发器官毒性负担可能更高。KEYNOTE-667研究正在评估帕博利珠单抗联合化疗治疗对初始化疗SER的cHL患者的疗效和安全性。
方法：组2纳入符合条件的3-17岁（儿童）或18-25岁（青年）cHL患者，接受2个周期长春新碱、依托泊苷、泼尼松/泼尼松龙，多柔比星（OEPA）治疗。诱导治疗后，早期反应快速（RER）患者接受非研究治疗，SER患者接受4周期环磷酰胺、长春新碱、强的松/强的松龙、达卡巴嗪（COPDAC-28）加帕博利珠单抗2 mg/kg至200 mg IV Q3W（3-17岁）或200 mg IV Q3W（18-25岁）的巩固治疗。巩固治疗后，PET阳性（Deauville评分4-5）患者接受PET阳性残留部位改良累及野RT；PET阴性患者未接受放疗。所有SER患者均接受共17剂的帕博利珠单抗Q3W维持治疗。所有接受帕博利珠单抗治疗的SER患者进行安全性分析，所有已完成延迟反应评估的患者进行疗效分析。主要终点是SER患者中的ORR，次要终点包括巩固治疗后的PET阴性率、放疗情况和安全性。数据截止日期为2021年11月22日。
结果：数据截止时，中位随访时间为9.6个月。共纳入30例SER的高危cHL患者。中位年龄为15岁（6-19岁），13例（43%）伴大包块病灶，19例（63%）为IV期（AASS）。6例（20%）患者完成治疗，24例（80%）患者正在接受治疗，中位治疗时间为3.3个月（0-11.8）。25例（83%）患者进行延迟反应评估，17例（68%）患者经BICR评估为PET阴性。
23例（77%）患者发生全因AE，其中14例（47%）患者发生TRAE。6例（20%）患者发生≥3级AE，其中3例（10%）发生SAE。2例（7%）患者发生≥3级TRAE。1例（3%）患者出现2级免疫介导的甲状腺功能减退AE。
结论：在接受标准OEPA诱导治疗的SER高危cHL儿童患者中，帕博利珠单抗联合COPDAC-28具有良好的耐受性，并且68%的患者在化疗结束时PET阴性，免于RT。这一早期研究数据表明，联合帕博利珠单抗可增强SER的高危cHL患者对化疗的应答能力。
维布妥昔单抗联合化疗治疗晚期cHL儿童患者的Ⅰ/Ⅱ期研究更新数据
（2022 EHA 摘要号 P1088）
背景：Bv与多柔比星、长春碱和达卡巴嗪（A+AVD）已获批用于一线治疗成人经典霍奇金淋巴瘤（cHL）。但尚未确定其用于儿童或青少年的疗效和安全性。
方法：5~<18岁的新诊断的Ⅲ或Ⅳ期cHL患者接受最多6个周期A+AVD治疗。Ⅰ期研究中，患者（n=8）接受Bv 48 mg/m2+AVD；从第1周期的第1天到第56天评估DLT。Ⅱ期研究中，另外51名患者接受相同的治疗方案。数据截止（2021年9月24日）时，所有患者已进行至少2年研究。
结果：所有患者（n=59）完成了6个周期的A+AVD。所有患者均发生TEAE，最常见的是呕吐（85%）、恶心（75%）和中性粒细胞减少（58%）。14例患者（24%）治疗中出现周围神经病变（PN）。未发生研究中死亡。在第2周期结束时，PET阴性率（多维尔评分1、2或3）为90%，ORR（CR+PR）为88%，其中76%的患者达到CR，中位PFS、EFS和OS未达到。
结论：Bv 48 mg/m2联合AVD两周一次给药在初治晚期CD30+儿童cHL患者中具有良好的耐受性和可接受的安全性，且疗效显著。这些数据支持A+AVD作为儿童患者晚期cHL的一线治疗方案。
04
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总结
cHL是最常见的淋巴样癌淋巴瘤之一，70%以上的cHL患者可经一线化疗伴或不伴局部放疗而实现治愈。尽管传统的一线化疗疗效好，但仍存在未被满足的需求，cHL的治疗目标不仅仅是治愈，还应尽可能降低治疗相关毒性及远期不良反应。ECHELON-1试验的长期随访数据显示一线联合治疗的总生存优势。此外，此次EHA两项研究显示联合方案同样适用于儿童/青少年患者，为cHL一线治疗提供了新的治疗选择。
但多数患者在一线治疗后会经历疾病复发，R/R cHL临床治疗选择有限，预后较差，是治疗难点及研究热点。免疫疗法在R/R cHL的治疗中显示出前所未有的疗效，已有多种抗PD-1药物获批R/R cHL适应证，但临床实践中仍需要新的治疗策略提升疗效。LAG-3是新一代免疫检查点抑制剂的热门靶点，其联合PD-1单抗治疗成人R/R cHL已初步体现临床获益。
尽管免疫治疗在R/R cHL患者中取得成功，但免疫治疗失败后的后续治疗尚待解决，此次ASCO&EHA会议上研究表明双免联合、免疫联合放疗、ADC等治疗方案在PD-1单抗耐药的成人R/R cHL群体中已初见疗效。期待未来更多的研究结果公布，为cHL患者提供更多安全有效的治疗选择，带来更多临床获益。
参考文献
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[3]John Timmerman. Favezelimab (anti–LAG-3) plus pembrolizumab in patients with relapsed or refractory (R/R) classical Hodgkin lymphoma (cHL) after anti–PD-1 treatment: An open-label phase 1/2 study. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 7545).
[4]Carmelo Carlo-Stella, et al. CAMIDANLUMAB TESIRINE: Updated efficacy and safety in an open-label, multicenter, phase 2 study of patients with relapsed or refractory classical hodgkin lymphoma (r/r chl). 2022 EHA Annual Meeting. Abstract S201.
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